Ella nació como Lizzie Douglas en Argel, LA. Antes de cumplir diez años, ella y su familia se habían mudado a Wall, Mississippi, justo al sur de Memphis. Cuando era niña, se llamaba Kid Douglas y aprendió a tocar la guitarra y el banjo. En algún momento durante su adolescencia, comenzó a tocar y cantar en las esquinas de Memphis y finalmente se unió a Ringling Brothers Circus y realizó una gira por el sur. Durante la década de 1920, se instaló en la escena de blues de Beale Street en Memphis, donde en 1929 un buscador de talentos para Columbia Records la descubrió.
Acompañada por el guitarrista Kansas Joe McCoy, su segundo esposo (el primero fue el bluesman Casey Bill Weldon), grabó más tarde ese año bajo el nombre de Memphis Minnie. Su primera canción, «Bumble Bee», fue uno de los más exitosos de los más de 100 lados que grabó antes de retirarse a mediados de la década de 1950.
Minnie y Kansas Joe emigraron a Chicago en 1930, donde rápidamente se convirtieron en parte de la creciente escena de blues de la ciudad. Junto con Big Bill Broonzy, a quien supuestamente venció en un «concurso de blues» y Tampa Red, Minnie ayudó a que el estilo country blues se adaptara a un entorno urbano.
Durante el cuarto de siglo que vivió en Chicago, Minnie grabó para una serie de sellos y con varios jugadores, especialmente Sunnyland Slim y Little Walter. Para algunas de sus sesiones, Minnie empleó un pequeño combo; para otros, un segundo guitarrista la acompañó. Después de que su salud comenzó a fallar a mediados de la década de 1950, Minnie regresó a Memphis y se retiró de tocar y grabar.
Muchos consideran a Memphis Minnie como la mejor cantante de blues de todos los tiempos. Como guitarrista y cantante de blues, se clasifica junto con las mejores artistas femeninas de blues, así como también con los mejores artistas masculinos de blues. Estuvo entre los primeros 20 artistas elegidos para el Salón de la Fama en los premios inaugurales WC Handy en 1980 (Garon, 1991). Memphis Minnie se ubica con Ma Rainey, Bessie Smith y Big Mama Thornton como una de las artistas femeninas más influyentes e históricamente significativas del blues. Sus raíces estaban en el country blues, un idioma dominado por los hombres.
Una guitarrista capaz y una cantante autoritaria que llenaba sus notas de golpe y pasión, Minnie también fue una excelente compositora. Canciones suyas como «Bumble Bee», «Hoodoo Lady» y «I Want Something for You» son auténticos clásicos del blues. El dominio del blues de Minnie fue tan grande que su carrera discográfica abarcó tres décadas y sobrevivió a los numerosos cambios estilísticos que ocurrieron dentro del blues.
En el camino, ella influyó en una serie de prominentes figuras de blues, como Muddy Waters, y casi sin ayuda de nadie mantuvo una presencia femenina en lo que se convirtió en una forma cada vez más masculina. Pasó sus años crepusculares en un hogar de ancianos, donde murió de un derrame cerebral el 6 de agosto de 1973.
